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第十二章 蛋白质
第十二章 蛋白质
示 踪 剂
虽然可以利用所有这些方法对新陈代谢进行研究，但是仍然
使化学家们好像处于一种从屋外向里观瞧的境地。他们能够说明
总的循环，但要查明活的动物体内实际发生的情况，他们需要一些
追踪的方法，非常详细地了解新陈代谢各个阶段的各种事件的过
程，也就是追踪各种特定分子的实际命运。实际上，在本世纪初就
发现了追踪的技术，但是化学家们未能很快地充分利用这些技术。
首先沿着这个途径开创前进的是德国生物化学家努普。 1904
年，他想出了一个方法：用带有标记的脂肪分子喂狗，然后观察这
些分子会发生什么变化。他把一个苯环连接在链的一端，给脂肪
分子做上标记；他使用苯环是因为哺乳动物体内没有能够分解苯
环的酶。努普推想：苯环在尿中出现时所携带的东西可能会告诉
我们一些有关脂肪分子在体内怎样分解的情况。他的推想是正确
的：排出的苯环总是附带着一个双碳的侧链。他由此推断，身体一
定是每次从脂肪分子上分解出两个碳原子。（前面我们已经看到，
40多年后，对辅酶 A的研究证实了他的推断。）
一般脂肪上的碳链都含有偶数的碳原子。如果使用链上含有
奇数碳原子的脂肪又会如何呢？在这种情况下，要是一次截去两
个碳原子的话，最后在苯环上就会只附带一个碳原子。努普用这
种脂肪喂狗，最后的结果果然如此。
努普在生物化学上使用了第一种示踪剂。1913年，匈牙利化
学家赫维西和他的同事德国化学家帕内特想出了另一种标记分子
的方法：放射性同位素。他们从利用放射性铅开始。第一个生化
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实验就是以铅盐溶液的方式测量一棵植物吸收了多少铅。由于植
物吸收铅的量确实太小了，用任何可以利用的化学方法都测量不
出来。但是，如果使用放射性铅，利用铅的放射性就很容易测量出
来。赫维西和帕内特给植物施加上这种带有放射性标记的铅盐溶
液；每过一段时间，他们就烧掉一颗植物，然后测定它的灰烬的放
射性。用这种方法，他们能够确定植物细胞吸收铅的速率。
但是苯环和铅是非常不利于生理的物质，用它们来作标记很
容易破坏活细胞正常的化学反应。最好能够使用实际参与体内一
般代谢作用的原子（如氧、氮、碳、氢、磷等原子）来作标记。
1934年约里奥…居里夫妇证实了人工放射性以后，赫维西立
即转到这个方向上来，开始使用含有放射性磷的磷酸盐。他用这
种盐测定了植物中磷酸盐的吸收量。遗憾的是，活组织中的一些
主要元素的放射性同位素（尤其是氮和氧）是不稳定的，因为它们
的寿命很短，最多只有几分钟的半衰期。但是，一些最重要的元素
中的确有可以用作标记的稳定同位素。这些同位素是碳…13、
氮…15、氧…18和氢…2。在通常情况下，它们产生的量非常小（大约
为
1％或更少）。比方说，在氢
…2中，“浓缩”天然氢就可以使氢作
为含氢分子的特殊标记进入身体，而任何化合物中有重氢都可以
用质谱仪探测出来。质谱仪是利用重氢多余的重量将重氢分离
的。这样，人们就可以在全身追踪带有标记的氢的命运了。
事实上，氢是人们使用的第一种生理示踪剂。
1931年尤里分
离出氢…2（氘），这时人们可以用氘来示踪了。用氘作为示踪剂最
先弄清楚的几件事情之一是，体内的氢原子并不像人们曾经认为
的那样固定在它们的化合物上。结果证明，它们总是从一种化合
物到另一种化合物，穿梭般地来回跑动，在糖分子、水分子等的氧
原子上不停地交换位置。因为无法把一个一般的氢原子与另一个
相区别，所以，如果没有氘来泄露，这种穿梭活动是发现不了的。
第十二章 蛋白质
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这一发现表明，氢原子在体内到处跑动，如果把氘原子附着在氧
上，那么，不管有关化合物是否发生全部的化学变化，氘原子都会
散布到全身。因此，研究人员必须查明，在一种化合物中发现的氘
原子是通过某种确定的酶促反应到那里去的，而不只是通过穿梭
或交换的方法跑去的。可庆幸的是，附着在碳上的氢原子不交换，
所以，沿碳链发现的氘具有代谢的意义。
1937年，德国出生的美国生物化学家舍恩海默和他的同事们
开始使用氮…15，进一步强调了原子的游动习性。他们用带有
氮…15标记的氨基酸喂养大鼠，过一定的时间以后把大鼠杀死，然
后分析大鼠的组织，看哪些化合物中带有氮
…15。他们又一次发现
交换是重要的。一个带有标记的氨基酸进入身体以后，很快就发
现几乎所有的氨基酸都带有氮
…15。1942年，舍恩海默出版了一
本书，名为《身体成分的动态》。这个书名就说明了同位素示踪剂
给生物化学带来的新面貌。原子完全摆脱实际化学变化，在繁忙
的道路上不断地往返游动。
使用示踪剂使人们对代谢过程逐渐有了详细的了解。它进一
步证实了诸如糖的分解、柠檬酸循环以及尿素循环的总图式。它
使人们认识了更多新的中间产物，找到了许多其他的反应途径，
等等。
由于核反应堆的发展，在第二次世界大战以后有
100多种不
同的放射性同位素可以大量利用，示踪研究工作进入了高速发展
阶段。一般的化合物在反应堆中用中子轰击，取出后就会带有多
种放射性同位素。在美国（我大概可以说几乎是在全世界，因为美
国很快就制造了供其他国家科学研究使用的同位素）每一个生物
化学实验室都已经开始利用放射性示踪剂进行研究工作了。
现在，稳定同位素中又增加了放射性氢（氚）、放射性磷（磷
…
32）、放射性硫（硫
…35）、放射性钾（钾
…42）、放射性钠、放射性碘、放
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射性铁、放射性铜和最重要的放射性碳（碳
…14）。碳…14是由美国
化学家卡门和鲁宾
1940年发现的。使他们感到惊奇的是，经证明
碳…14的半衰期是
5 000多年——人们从未想到轻元素中会有一
种半衰期这么长的放射性同位素。
胆固醇
碳…14解决了化学家们多年来未能解决而且他们似乎根本无
法解决的一些问题。在这些问题中，他们首先解决的一个问题就
是胆固醇是怎样产生的。维兰德（由于他在研究有关胆固醇的化
合物方面的成就，获得
1927年的诺贝尔化学奖）等人经过多年的
艰苦研究，终于提出了如下的胆固醇结构式：
CH3
CH3
CH CH2 CH2 CH2 CH
CH3
CH CH3
CH2
CH2 C CH2
CH3
CH2
CH CH CH2
CH2 C
CH
CH CCH2
OH CH2 CH
胆固醇在体内的功能还不完全了解，但是很明显这种物质是
非常重要的。在神经周围的脂肪鞘里，在肾上腺里，以及在某些蛋
白质的结合物里，发现都有大量的胆固醇。过量的胆固醇能够引
起胆结石和动脉粥样硬化。最值得注意的是，胆固醇是整个类固
醇族（甾族化合物）的原型，类固醇的核就是你在以上分子式中所
看到的四环结合物。类固醇是一组固态的、类似脂肪的物质，其中
包括性激素和促肾上腺皮质激素。毫无疑问，它们都是由胆固醇
形成的。但是，胆固醇本身在体内又是怎样合成的呢？
第十二章 蛋白质
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在他们得到示踪剂的帮助以前，化学家们对这个问题毫无认
识。最先用示踪剂研究这个问题的是舍恩海默和他的同事里顿伯
格。他们让大鼠喝下重水后发现，重水的氘出现在胆固醇分子中。
这个结果本身并不重要，因为仅仅通过交换氘就可以到胆固醇分
子中去。但是，
1942年（在舍恩海默悲惨地自杀以后），里顿伯格
和另一位同事德国血统的美国生物化学家
K。 E。 布洛赫，发现了
一条比较明确的线索。他们把示踪剂氘连接在乙酸离子（一种简
单的二碳基团，CH3COO—）CH3基的碳原子上，然后用这种乙酸
离子喂大鼠。氘同样出现在胆固醇分子中，这一次它不可能是通
过交换到那里去的：它一定是作为
CH3基的一部分被结合到胆固
醇分子中去的。
二碳基团（乙酸离子就是其中的一种）好像是代谢的一个总交
叉路口。这样看来，这种基团很可能起着合成胆固醇的材料库的
作用。但是，它们到底是怎样形成胆固醇分子的呢？
1950年，当可以利用碳
…14的时候，K。 E。 布洛赫重复了这个
实验，这一次他在乙酸离子的两个碳上分别使用了不同的标记。
他用稳定示踪剂碳…13标记出
CH3基上的碳，用放射性碳…14标记
出
COO－基上的碳。他把这种化合物喂给一只大鼠，然后分析大
鼠的胆固醇，看这两个带有标记的碳在胆固醇分子的什么地方出
现。这种分析是一项艰巨的任务，需要精细的化学技术。
K。 E。
布洛赫和许多其他实验者为此工作了多年，对胆固醇碳原子的来
源一个一个地予以确认。最后形成的图式表明，乙酸基团可能首
先形成一种叫做鲨烯的物质。这是一种体内非常稀少的三十碳化
合物，以前从来没有人想到要给予认真关注。现在它好像是通往
胆固醇道路上的一个中间站，生物化学家们怀着强烈的兴趣开始
了对它的研究。由于这项工作，K。 E。 布洛赫和吕南分享了
1964
年的诺贝尔医学与生理学奖。
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血红素的卟啉环
生物化学家们用和解决胆固醇合成大致相同的方法，探索了
血红素的卟啉环结构。卟啉环是血红蛋白和许多酶中的一种关键
结构。哥伦比亚大学的谢敏用各种方法给甘氨酸作上标记，然后
喂鸭。甘氨酸（
NH2CH2COOH）有两个碳原子。当他用碳…14标记
CH2基的碳时，碳出现在从鸭血中提取的卟啉中。当他标记
COOH基的碳时，放射性示踪剂不在卟啉中出现。总而言之，
CH2
基参与卟啉的合成，而
COOH基不参与。
谢敏和里顿伯格合作，发现甘氨酸的分子不仅在活动物体内
能够结合到卟啉中去，而且在试管内的红血球里也能结合到卟啉
中去。这个发现使事情简单化了，人们可以得到更加明确的结果，
而避免宰杀或伤害动物。
后来，谢敏用氮
…15标记甘氨酸的氮，并用碳
…14标记甘氨酸
的
CH2基的碳，然后把这种甘氨酸与鸭血混合在一起。之后，他
小心地剖析了所产生的卟啉，发现卟啉分子中
4个氮原子全部来
自甘氨酸。4个小吡咯环（分子式见第十一章）的每个环上，都有
一个邻近的碳原子来自甘氨酸。在吡咯环之间起桥梁作用的
4个
碳原子也是这样。这样就剩下了卟啉环本身的
12个其他碳原子
和各种侧链上的
14个碳原子。已经证明，这些碳原子来自乙酸离
子，有些来自
CH2基的碳，有些来自
COOH基